Dopaminagonisták a Parkinson - kór kezelésében

 

Takáts Annamária

Semmelweis Egyetem ÁOK Neurológiai Klinika

 

Orvostörténeti érdekesség, hogy már Charcot belladonna - és anyarozs - származékot adott betegeinek, bár ő a Parkinson - betegséget hisztériás kórképnek tartotta. Ugyancsak az 1880-as években figyelték meg, hogy az apomorfin hatékony lehet a Parkinson - kór kezelésében. A morfiumból szintetizált vegyületet elsőként Weil alkalmazta sikerrel Sydenham (minor) -choreában. Körülbelül nyolcvan évvel később Schwab apomorfin injekcióval enyhítette a Parkinson - kór tüneteit. 1965. óta ismert az apomorfin és a dopamin szerkezeti hasonlósága. Az apomorfint napjainkban „rescue” szerként használjuk szubkután injektálható formában a legsúlyosabb motoros fluktuciók eseteiben.

Az anyarozs származékok (ergotamin alkaloidok) racionális megfontolás útján kerültek a terapiába, elsőként a bromocriptin 1974-ben. Azóta több más vegyület dopaminagonista hatását igazolták, és a dopaminagonisták indikációja egyre szélesebb a Parkinson - kór kezelésében. A 80-as évek eleje óta használatos a a D1 és D2 receptor agonista hatású pergolid, kb. tíz évvel később az ugyancsak ergotamin származékú cabergolin jelent meg, amit az első nem ergotamin dopaminagonista, a ropinirol, majd alig egy évvel később a pramipexol követett.

A dopaminagonisták megkerülik a nigrostrialis rendszert és a posztszinaptikus dopamin (D) receptorokon közvetlenül fejtik ki hatásukat enzimatikus átalakulás nélkül. Hatásuk  független a degenerált nigrostriális neuronoktól.

Öt D receptort és azok altípusát ismerjük. Az öt receptor mindegyike kb. 400 aminósavat tartalmaz hasonlóan elrendezett tercier struktúrában. Biokémiai és farmakológiai jellemzők alapján két alcsoportjuk ismert. A D1 alcsoportot a D1 és D5, a D2 alcsoportot a D2, D3 és D4  receptorok képviselik. A D1 alcsoport működése a ciklikus adenilcikláz enzimtől függ, az enzim aktivitásának köszönhetően ciklikus adenozin monofoszfát (cAMP) képződik. A D2 alcsoport működése független az adenilcikláz enzimtől. Az öt D receptor közül a D2 legnagyobb sűrűségben a motoros striatumban, a D3 receptorok a mezolimbikus dopamin rendszerben találhatók. Antiparkinson hatással mind a D1, D2 és D3 receptor agonisták rendelkeznek.

A dopaminagonistákat két csoportja az ergotamin származékok (bromocriptin, pergolid, cabergolin stb) és az újabb, nem ergolin vázas vegyületek (piribedil, pramipexol, ropinirol, rotigotin). Ennek a mellékhatások tekintetében van jelentősége, mert az ergotamin származékok ritkán ergotizmust (vasoconstrictio, erythromelalgia, pulmonáris és retroperitoneális fibrózis) okozhatnak . A két csoport egyéb mellékhatása hasonló, elsősorban az orthostaticus hypotonia, szédülés, álmosság, esetenként hirtelen elalvás (sleep attack), nausea és hallucináció emelhető ki. A gastrointestinális mellékhatások jól urallhatók domperidonnal.

A dopaminagonisták hatása az eltérő farmakodinamika miatt különböző az egyes  D receptorokon. Szelektivitásuknak gyakorlati jelentősége van. A legkifejezettebb antiparkinsonos hatás az együttes D1 és D2 receptor agonista hatással érhető el, a D3 receptor agonizmus antidepresszans hatású lehet. Ennek nagy jelentősége van a Parkinson - kór kezelésében is, hiszen a Parkinson - betegek mintegy 40%-ában alakul ki major depresszió. A szelektivitás magyarázhatja részben azt is, hogy az a beteg, aki nem reagál jól az egyik dopaminagonistára, kedvezően kezelhető egy másik készítménnyel.

A dopaminagonisták plazmafelezési ideje különböző, a hosszabb felezési idejű szerek (pl. cabergolin) kedvezőbbek a motoros fluktuáció megelőzésében ill. kezelésében.

A pergolid, pramipexol és a ropinirol hatékonyságát Parkinson - kórban számos duplavak, placebo kontrollált, randomizált, multicentrikus vizsgálatban igazolták. A vizsgálatok alapján hatékonyabbak a placebonál és a bromocriptinnél is. Nemzetközileg elfogadott konszenzus szerint használatuk javallt a  Parkinson - kór korai stádiumában monoterápiában. Igy alkalmazva késleltetik a levodopa kezelés megkezdésének időponját, csökkentik a diszkinéziák kialakulásának a valószínűségét. Másik fő indikációs területük a levodopával történő korai és késői kombináció. Átlagosan kb. 30%-os levodopa dózis csökkentést tesznek lehetővé, javítják a motoros fluktuációt, csökkentik az „off” időtartamot.

Cabergolin

Hosszó felezési idejű (65 óra!) ergotamin származék, ezért napi egyszeri adagolással is kedvező lehet a motoros fluktuációk kezelésében a folyamatos dopaminerg stimuláció miatt. Szelektív D2 receptor agonista, D1 agonista hatása nincs.

Pergolid

A pergolid az ergot alkaloidok családjába tartozó vegyület. Plazmafelezési ideje hosszú (16 óra). Nem lép farmakokinetikai interakcióba egyetlen jelentős gyógyszercsoporttal sem, így sem az egyéb antiparkinson szerekkel, sem a benzodiazepinekkel és az antidepresszánsokkal. Antiparkinson hatását egyidejű D1 és D2 receptor agonista tulajdonságának köszönheti, ami pre- és posztszinaptikusan is megfigyelhető. Megemlítendő szerotonerg és noradrenerg hatása is. D1 agonista hatása különbözteti meg többek között más dopaminagonistáktól, például a bromocriptintől. Utóbbi D2 agonista hatása mellett a D1 receptorokon antagonista hatású.

1997-ben Nohria és Parkiot az előző 15 év pergoliddal és bromocriptinnel végzett vizsgálatainak eredményeit foglalta össze, és az alábbi következtetéseket vonták le:

-          a pergolid hatékonyabban javította a Parkinson-kór tüneteit, mint a bromocriptin,

-          a bromocriptinre nem reagálók egy része jó responder volt pergolidra,

-          bromocriptinről pergolidra történő átálllítás után további javulást értek el,

-          a pergolid kilenc vizsgálatban hatékonyabbnak bizonyult a bromocriptinnél, tíz  vizsgálatban pedig hatékonyságuk megegyezett.

Pramipexol

A pramipexol a nem ergotamin eredetű dopaminagonisták közé tartozik, szintetikus amino-benzathiol származék. D2 receptror agonista tulajdonsága mellett igen kifejezett D3 agonista hatása is. Ez a hatás megkülönbözteti a pergolidtól és a ropiniroltól is. Szelektivitása abban is megmutatkozik, hogy gyakorlatilag csak a D receptorokon fejti ki hatását, a noradrenerg és szerotonerg receptorokra hatástalan. A pramipexol D3 agonista hatásának köszönhetően antidperesszáns hatású is. Nagy részben változatlan formában ürül ki a szervezetből, aktív metabolitja nincs. A cytochrom P450 enzimgátlók nem befolyásolják farmakokinetikáját. Plazmafelezési ideje férfiakban 12, nőkben 14 óra.

A betegség korai stádiumában, levodopával nem kezelt betegekben 1995 - 1997-ben Hubbl, a Parkinson Study Group és Shannon vizsgálta monoterápiában. Hatékonyságát placebohoz hasonlították, ill. különöböző pramipexol dózisok hatékonyságát és tolerálhatóságát figyelték. A pramipexol minden esetben szignifikánsan hatékonyabb volt a placebonál, és a kedvező hatás három-hat hónapon át tartott.  A Parkinson - kór előrehaladott stádiumában végzett vizsgálatok Liebermann, Wermuth, Pinter nevéhez fűződnek: a pramipexol kb. 25%-os levodopa dózis csökkentést tett lehetővé, és mérsékelte a motoros fluktuációt. Guttmann mutatta ki, hogy napi 4,5 mg pramipexol hatékonyabb, mint napi 30 mg bromocriptin a Parkinson - kór előrehaladott stádiumában a UPDRS motoros részének változása alapján. Oertel, majd Künig munkája szerint a pramipexol előnyös a Parkinson - kór tremor domináns formájában is közepes és súlyos betegségben is. A CALM vizsgálatban korai Parkinson - kórban a kezelést pramipexollal vagy levodopával kezdték, és azt figyelték, hogy mikor alakulnak ki dopaminerg motoros mellékhatások (pl. dyskinesia). A vizsgálat eredményei szerint a korai pramipexol kezelése előnyösebb a levodopánál a diszkinéziák kialakulását illetően. A vizsgálat alatt több alkalommal végzett beta CIT SPECT vizsgálat, ami a preszinaptikus dopamin transzportert jeleníti meg, alapján feltételezhető emberben is a szer neuroprotektív hatása. A pramipexol további indikációs területe a restless leg szindróma, amit  valószínűleg D3 agonista hatása magyaráz. Feltételezik, hogy a restless leg szindróma kialakulásában a D3 receptorokonak jelentős szerepe van. A szer antidepresszans hatását major depresszióban is vizsgálták, hatékonyságát fluoxetinnel és placeboval hasonlították össze.

Ropinirol

A ropinirol (dipropylamino- ethyl- dihydro- indol vegyület) sem az ergot alkaloidok családjába tartozó dopaminagonista, szerkezete hasonlít a dopaminéhoz.. Plazmafelezési ideje hat óra. Gyorsan és teljesen felszívódik, egy - két órán belül eléri a maximális plazmaszintet. 40%-a plazmafehérjékhez kötődik. A steady state két napon belül alakul ki. A ropinirolt elsősorban a citokrom P450 CYP1A2 enzim bontja le a májban inaktív metabolitokká. A ropinirol a vizeletben választódik ki.  Antiparkinson hatását elsősorban D2 receptor agonista hatásának köszönheti, de a D1 és D3 receptorokon kifejtett hatása is számottevő. A Parkinson - kór kezelésében a ropinirolt monoterápiában a betegség korai stádiumában, valamint levodopával korai és késői kombinációban használjuk. Hatékonyságát kettősvak, randomizált, placebo kontrollált vizsgálatokban bizonyították.

Parkinson - kór korai stádiumában levodopával nem kezelt betegekben Adler , majd Sethi mutatta ki hatékonyságát: placeboval összehasonlítva kevesebb beteg és később szorult levodopa kezelésre, tüneti javulásuk is szignifikáns volt. Liebermann hat hónapos vizsgálatban a ropinirolt  levodopa adjuvánsaként adta, ez a kombináció javította a motoros fluktuációt, és 20% - os levodopa csökkentést tett lehetővé. Rascol számolt be arról, hogy korai Parkinson - kórban a ropinirol csaknem olyan hatékony, mint a levodopa, a korai ropinirol terápia késlelteti a levodopa kezelés bevezetésének szükségeségét. Korczyn munkacsoportjának vizsgálata alapján a ropinirpl hatékonyabb a bromocriptinné, és  ropinirol kezelés mellett később szükséges a levodopa, valamint kevesebb a diszkinézia.

Ugyancsak Rascol számolt be a Parkinson - kór korai kezelésében szerzett, öt éves tapasztalatokról. A betegek a betegség korai stádiumában ropinirolt vagy levodopát kaptak. A ropinirol hatékonysága megközelítette a levodopáét, és kevesebb volt a diszkinéziák előfordulása ill. ennek kockázata.

A REAL PET vizsgálat szerint (ez a funkcionális képalkotó eljárás a preszinaptikus, dopaminerg neuronokat jeleníti meg in vivo) a ropinirol kezdettől való alkalmazására  emberben is kimutatható, hogy mérséklődik a substantia nigra sejtjeinek degeneratív idegsejt pusztulása, azaz a szer neuroprotektív hatású.

A funkcionális képalkotó vizsgálatokkal követett klinikai vizsgálatok eredményei módosíthatják a terápiás algoritmust: feltételezhető, hogy a jövőben dopaminagonistát adunk a diagnózis felállításától.

A dopaminagonisták előnyeinek összefoglalása

direkt hatás a D receptorokon

enzimatikus átalakulás nélkül hatékonyak

szelektív hatás a különböző D receptorokon

felezési idejük hosszabb, mint a levodopáé

késlelteik a levodopa megkezdésének idejét

csökkentik a diszkinéziák kialakulását

metabolizmusuk során nem képződnek toxikus szabad gyökök

neuroprotektív hatásukat emberben is bizonyítják

 

Irodalom:

 

1.     CW Olanow , RL Watts, WC Koller: An Algorithm (Decision Tree) for the Management of Parkinsons Disease (2001): Treatment Guidlines. Neurology  2001,Vol 56, Suppl 5

 

2.     WC Koller: The New Role of Dopamine Agonists in the Management of Parkinsons disease and Restless Legs Syndrome. Neurology 2002, Vol 58, Suppl 1

 

3.     Management of Parkinsons Disease: An Evidence - Based Review. Mov Disord Vol 17/Suppl 4, 2002

 

4.     Parkinson Study Group: Dopamine Transporter Brain Imaging to Assess the Effects of Pramipexole vs Levodopa on Parkinson Disease Progression. JAMA 2002, Vol 287, No 13

 

5.     O.Rascol et al: A Five - Year Study of the Incidence of Dyskinesia in Patients with Early Parkinsons Disease Who were Treated with Ropinirole or Levodopa. NE J of Medicine 2000, Vol 342, No 20, pp1484 - 1491

 

6.     DJ Brooks et al: The REAL-PET Study: Slower Progression in Early Parkinsons Disease Treated with Ropinirole Compared with L-Dopa. Neurology, 2002 Suppl3, A82